近日，《Journal for Immuno Therapy of Cancer》发表“尼妥珠单抗联合卡瑞利珠单抗作为晚期食管鳞癌二线治疗：一项多中心II期研究”。

研究背景

在中国，食管癌疾病负担尤为沉重，2022年估计新发病例224,000例，死亡187,500例。食管鳞癌（ESCC）是最主要的组织学亚型，大多数患者初诊时即为不可切除或转移性疾病，无法接受根治性治疗。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）已被纳入一线治疗，但疾病进展后的治疗选择仍然有限且具有临床挑战性。在二线治疗中，ICIs单药是常用策略，但其疗效依然有限，关键性试验报告ORR约为20%，中位PFS约为2个月，中位OS约为7–11个月。需强调的是，这些结果主要来自未接受过免疫治疗的人群，可能不适用于既往ICI经治患者。事实上，在既往免疫治疗进展的患者中，缓解率大幅下降，报告ORR可低至10%。因此，为该人群开发更有效的治疗策略是迫切的未满足临床需求。

EGFR信号通路在肿瘤增殖、侵袭和存活中发挥关键作用，尤其在携带EGFR扩增的肿瘤中。EGFR的单克隆抗体通过抑制配体依赖性受体激活，从而阻断下游致癌信号并促进肿瘤细胞凋亡。同时，ICIs通过逆转T细胞耗竭来恢复抗肿瘤免疫。鉴于这些互补机制，联合EGFR抑制与PD-1阻断是一种合理的治疗策略，具有协同抗肿瘤活性的潜力。该概念已在头颈部鳞癌中得到临床证据支持，其中帕博利珠单抗联合EGFR单抗的ORR达45%，超过任一单药的疗效。在转移性口腔鳞癌中，尼妥珠单抗联合替雷利珠单抗的ORR约为40%。

本研究评估尼妥珠单抗联合卡瑞利珠单抗作为ESCC二线治疗的疗效、安全性及探索性生物标志物相关性。

研究方法

研究设计

本研究为多中心、单臂、II期试验，在中国五个中心开展。符合条件的患者年龄18–75岁，经组织学确诊为晚期或转移性ESCC，且在一线全身治疗后出现进展。其他入选标准包括：ECOG体能状态评分0–1分，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）V.1.1至少有一个可测量病灶，以及充分的血液学、肝和肾功能。

治疗方案

患者接受卡瑞利珠单抗静脉给药，固定剂量200 mg，每2周一次；联合尼妥珠单抗400 mg，每周一次。治疗持续进行，直至影像学确认疾病进展、出现不可耐受毒性或完成最长24个月治疗。两种药物的剂量选择基于既往临床研究。不允许剂量下调；但根据预定方案标准，允许在发生治疗相关不良事件（TRAEs）时暂时中断治疗。

评估与终点

肿瘤反应在最初3个月内每4周评估一次，此后每6周评估一次，直至疾病进展或治疗终止。

主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括：总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）及安全性。

生物标志物检测

本研究通过二代测序检测EGFR扩增；同时采用免疫组化评估PD-L1表达（CPS评分）。

研究结果

2021年11月至2024年12月期间，共筛选47例患者，其中46例接受至少一剂研究治疗，纳入FAS和SS。41例患者可进行肿瘤反应评估，构成PPS。数据截止时，中位随访时间为20.47个月。共27例患者死亡，6例仍在治疗中，无失访患者。

中位年龄66岁，67.4%为男性。大多数患者ECOG体能状态为1分（78.3%）且为转移性疾病（M1，84.8%）。25例（54.3%）未接受过免疫治疗，21例（45.7%）既往接受过免疫治疗。76.1%的患者PD-L1阳性（CPS≥1）。42例（91.3%）有肿瘤样本可用于NGS，其中37.0%检出EGFR扩增。

疗效

在FAS中，2例达到CR，13例达到PR，确认ORR为32.6%。PPS中ORR为36.6%。各预设亚组包括既往免疫治疗暴露（未接受免疫治疗，32.0% vs 接受免疫治疗，33.3%）、疾病分期（M0，42.9% vs M1，30.8%）、EGFR扩增状态（47.1% vs 24.0%）和PD-L1表达（CPS≥1，34.3% vs CPS<1，33.3%）。分析时中位TTR和DOR均未达到。23例达到SD，DCR为82.6%（38/46）

数据截止时，FAS中发生32例OS事件。中位OS为12.62个月，9个月和12个月OS率分别为67.4%和54.3%。

未接受免疫治疗患者中位OS为10.94个月，既往免疫治疗患者为14.52个月。M0期患者中位OS未达到，M1期患者为12.55个月。EGFR扩增患者中位OS为13.17个月，非EGFR扩增患者为9.99个月。PD-L1 CPS≥1患者中位OS为12.62个月，CPS<1患者为14.26个月。

共观察到35例PFS事件。中位PFS为9.13个月，9个月和12个月PFS率分别为52.2%和28.0%。亚组未接受免疫治疗与接受免疫治疗患者（9.40 vs 8.80个月）、M0与M1期疾病（14.52 vs 8.48个月）、EGFR扩增与非扩增（9.43 vs 9.40个月）以及PD-L1 CPS≥1与<1（9.13 vs 9.40个月）。

安全性

在SS中，37例患者（80.4%）发生TRAEs。最常见的≥3级TRAEs为贫血（n=2）、白细胞减少（n=2）、低钾血症（n=2）和吞咽困难（n=2）。未报告治疗相关死亡。3例因AEs终止治疗，包括1级低钾血症（n=1）、1级发热（n=1）和3级COVID-19感染（n=1）。免疫相关不良事件（irAEs）主要为低级别，最常见为反应性皮肤毛细血管内皮增生（RCCEP）。

基因组探索性分析与临床疗效

在接受全外显子组测序的42例患者中，所有样本均产生可评估的基因组图谱（成功率100%）。在至少3例患者中发生突变的基因纳入后续分析以探索与临床结局的关联。最常发生突变的基因为TP53（85.7%）、TTN（45.2%）、MUC16（28.6%）、FAT1（19.0%）、NOTCH3（14.3%）和NOTCH1（11.9%）。复发性拷贝数改变包括CCND1、FGF19、FGF3、FGF4扩增及涉及MTAP的缺失。

未观察到TMB、肿瘤内异质性或染色体不稳定性与治疗反应之间存在关联（所有p>0.05）。相比之下，特定基因组改变与临床结局相关。MUC16突变患者较野生型肿瘤患者ORR更低（8.3% vs 46.4%，p=0.030），而其他常见突变基因与反应无明确关系。

关于生存结局，NOTCH3突变与PFS延长（中位未达到 vs 8.21个月；HR 0.20，p=0.015）和OS延长（中位未达到 vs 10.58个月；HR 0.22，p=0.026）相关。相反，MTAP拷贝数缺失与较短PFS相关（3.71 vs 9.49个月；HR 3.18，p=0.005），且OS有缩短趋势（p=0.070）。按MUC16突变状态分层，未观察到生存结局有明显差异。调整临床M分期、ECOG体能状态和既往免疫治疗暴露后，NOTCH3突变与改善生存结局的关联仍显著（PFS：HR 0.15，p=0.012；OS：HR 0.22，p=0.049），MTAP缺失仍与较短PFS相关（HR 3.75，p=0.009）。

为探索潜在生物学机制，使用TCGA ESCC队列的转录组和突变数据进行外部验证分析。MUC16突变型肿瘤呈现CD8+ T细胞和调节性T细胞（Tregs）浸润减少，未见明显通路富集差异。NOTCH3突变与M2巨噬细胞浸润减少相关（p=0.002），无特定信号通路富集。相比之下，MTAP缺失肿瘤表现出Tregs、自然杀伤（NK）细胞、B细胞和中性粒细胞浸润增加。GSEA显示，MTAP缺失肿瘤中上皮-间质转化（EMT）相关通路上调，而DNA损伤修复、G2M检查点、干扰素-α/γ信号传导、p53、mTORC1及TNF-α/NF-κB通路下调。

讨论与总结

本研究是首个前瞻性评估PD-1阻断联合EGFR靶向治疗（卡瑞利珠单抗+尼妥珠单抗）作为晚期ESCC二线治疗的临床研究。该方案显示出良好的抗肿瘤活性，ORR为32.6%，中位PFS为9.13个月，中位OS为12.62个月。这些结局似乎优于既往二线ICI单药研究报告的结果（ORR 12.6%–20.3%，中位PFS 1.6–2.1个月，中位OS 7.1–10.9个月）。然而，由于研究设计和患者特征的差异，应谨慎解释交叉试验比较。尽管本队列中M0期患者比例（15.2%）略高于既往研究（2%–11.8%），但亚组分析显示在转移性（M1）人群中仍保持临床活性（ORR 30.8%，中位PFS 8.48个月，中位OS 12.55个月）。这些发现支持联合EGFR抑制与免疫治疗在该背景下可能增强PD-1单药阻断的临床疗效。

本研究提示EGFR扩增可能是联合EGFR靶向治疗与PD-1阻断治疗反应的一个临床相关生物标志物。EGFR扩增患者较非扩增患者具有更高的缓解率和数值上更长的OS，支持EGFR驱动肿瘤的潜在预测作用。机制上，EGFR抑制可能通过减少免疫抑制信号、促进免疫细胞浸润及促进免疫学"冷"肿瘤向"热"肿瘤微环境转化来增强抗肿瘤免疫。与ICI联合时，这些效应可增强抗原呈递、诱导免疫原性细胞死亡，并强化肿瘤-免疫循环，从而实现更持久的肿瘤控制。

该联合方案的安全性特征可接受，大多数TRAEs为低级别且可控，未发现新的安全性信号。irAEs（包括反应性皮肤毛细血管内皮增生和甲状腺功能减退）与卡瑞利珠单抗已知的毒性特征一致。与ESCORT试验相比，本研究中irAEs发生率（61% vs 94%）、严重AEs（2% vs 16%）和≥3级irAEs（8.7% vs 15%）似乎更低。重要的是，加用尼妥珠单抗并未导致毒性增加。这种良好的安全性特征可能归因于尼妥珠单抗的中等亲和力，其优先靶向EGFR高表达的肿瘤细胞而对正常组织影响较小。

总之，尼妥珠单抗联合卡瑞利珠单抗在晚期ESCC患者中显示出良好的抗肿瘤活性及可控的安全性，无论既往免疫治疗暴露或PD-L1表达状态如何，均观察到临床获益。还提示EGFR扩增可能从EGFR靶向联合策略中获得更大获益的患者方面具有潜在作用。探索性生物标志物分析进一步表明，MUC16、NOTCH3和MTAP的改变可能与治疗结局相关。这些观察结果仍属假说生成性，需要在随机对照研究中验证。

【提示】本文内容仅供医疗卫生专业人士阅读，仅用于学术交流。