乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,人表皮生长因子受体2(HER2)的表达状态与患者预后紧密相关。已有大量临床研究证实,HER2阳性乳腺癌患者出现脑转移的风险更高,整体预后相对较差,临床领域始终缺乏针对性的有效治疗手段,存在大量亟待满足的临床需求。由河南省肿瘤医院闫敏教授牵头开展的 REIN 研究,为新型抗体药物偶联物瑞康曲妥珠单抗(SHR‑A1811)应用于乳腺癌脑转移治疗,提供了全新的临床思路与关键循证支撑。

2025年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,REIN研究最新结果公布。此前,医脉通特邀闫敏教授深入剖析乳腺癌脑转移的诊疗现状,解读了REIN研究的最新成果,为临床实践提供更具指导意义的方向。

医脉通:由您牵头开展的这项REIN研究,针对HER2阳性及低表达乳腺癌脑转移进行了深入探索,能否简要介绍设计这项研究的初衷?其设计思路有哪些创新亮点?

闫敏教授:REIN研究设计的初衷源于我们此前开展的PERMEATE研究。在PERMEATE研究中,我们发现卡培他滨联合吡咯替尼针对HER2阳性乳腺癌脑转移患者取得了非常理想的中枢神经系统(CNS)客观缓解率(ORR),这一方案目前已在临床广泛应用。然而,在临床实践中我们仍然面临诸多挑战:当卡培他滨联合吡咯替尼方案失效时,我们该如何应对?若患者在尚未出现脑转移时就已经对该方案产生耐药性,我们又该如何处理?这一现状促使我们亟需探索更多的治疗选择,为患者提供连续有效的治疗,以期延长其生存时间。

在这一背景下,瑞康曲妥珠单抗(SHR-A1811)作为一款新型ADC,凭借其创新设计展现出巨大的治疗潜力。该药物采用新一代拓扑异构酶I抑制剂瑞泽替康进行高效“弹头”升级;以曲妥珠单抗为抗体,同时优化了载荷数量,药物抗体比为6;此外,引入手性环丙基结构以确保连接系统的稳定性,实现了疗效与安全性的优化平衡。基于瑞康曲妥珠单抗的特性以及尚未被满足的临床需求,我们设计了REIN研究,旨在验证这款国产1类新药对乳腺癌脑转移患者的疗效。值得注意的是,瑞康曲妥珠单抗日前已获国家药品监督管理局药品审评中心(NMPA)批准,用于HER2突变非小细胞肺癌的治疗,未来有望在乳腺癌领域获批适应证。

在研究设计方面,我们充分学习了既往的循证医学证据,进行了科学严谨的规划,旨在验证瑞康曲妥珠单抗的单药疗效,同时探索联合用药的可能性。具体而言,我们设立了HER2阳性和HER2低表达两个队列。针对HER2阳性队列,进一步细分为瑞康曲妥珠单抗单药组、联合贝伐珠单抗组以及联合吡咯替尼组;对于HER2低表达队列,则设计了单药组和联合贝伐珠单抗组。主要研究终点为颅内客观缓解率(ORR-IC);次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、安全性以及ORR。

医脉通:REIN研究以其巧妙的设计成功为更多入组的患者带来了更好的疗效获益,能否请您详细介绍一下该研究的主要结果?同时,这些结果如何填补当前临床实践或科学研究中的空白,解决了哪些未被满足的需求?

闫敏教授:REIN研究是一项双队列、五臂设计的临床研究,入组患者均为未经放疗、无需立即进行局部治疗,并根据RANO-BM标准,存在至少1个可测量颅内病变的HER2阳性或低表达的乳腺癌脑转移患者,允许接受过颅内药物治疗。

在ASCO会议上,我们报告了HER2阳性队列中两个治疗臂的初步研究结果。2023年3月30日至2024年6月3日,共有58例患者入选了瑞康曲妥珠单抗单药组(第1组,n=33)和联合贝伐珠单抗组(第3组,n=25)。其中,56例患者(96.6%)曾接受过抗HER2治疗;晚期全身治疗的中位数为2线(范围:0-9)。共有54例患者接受了至少一次疗效评估。

在瑞康曲妥珠单抗单药(6.4 mg/kg)组中,我们观察到了令人鼓舞的疗效数据:确认的ORR-IC高达84.4%(27/32;95%CI 67.2-94.7),中位PFS达到13.2个月(95%CI 10.0-15.4),12个月PFS率为53.5%(95%CI 33.4-70.1)。在瑞康曲妥珠单抗(4.8 mg/kg)联合贝伐珠单抗组中,ORR-IC为72.7%(16/22;95%CI 49.8-89.3),尽管中位PFS尚未成熟,但已显示出良好的治疗潜力。

REIN研究的设计体现了独特的科学考量。在瑞康曲妥珠单抗单药治疗组中,我们采用了6.4 mg/kg的较高剂量,而在联合治疗组中则使用了4.8 mg/kg的标准剂量。这一剂量设计策略旨在探索保证疗效的同时降低不良事件发生的可能性。研究结果验证了这一设计的合理性:在单药治疗组中,尽管75%的患者需要调整剂量,但没有患者因不良事件而终止治疗。这提示我们,采用高剂量达到客观缓解后适当减量的策略,可能有助于患者实现长期治疗。

在联合治疗组中,我们观察到了预期中的不良事件发生率降低。该组仅报告了1例严重不良事件(SAE),大多数患者无需调整剂量。尽管目前PFS数据尚未成熟,我们预期该治疗组可能在不减弱疗效的情况下提供更优的安全性。这一发现为优化乳腺癌脑转移的治疗策略提供了重要依据,同时也为未来探索疗效更优、不良反应更低的联合治疗方案奠定了基础。总体而言,这些结果不仅验证了瑞康曲妥珠单抗在脑转移治疗中的潜力,也为改善患者生存质量和长期预后提供了新的方向。

REIN研究凭借科学严谨的试验设计与亮眼的临床数据,充分证实瑞康曲妥珠单抗针对HER2 阳性及低表达乳腺癌脑转移患者,具备优异的颅内抗肿瘤疗效与可控的安全性,为攻克这一临床疑难问题提供了高质量的中国循证证据。随着研究的持续推进以及药物适应症的逐步拓展,瑞康曲妥珠单抗有望持续改写乳腺癌脑转移的临床治疗格局,为广大患者带来更长生存期与更高生活质量的全新治疗希望。